1.1自研和收购并举，打造千亿生物技术公司

    安进是一家全球顶尖的生物技术公司，自1980年成立以来通过自主研发和并购拥有多款里程碑式的药物，覆盖全球数百万患者。公司成立35年之际，市值恰突破千亿美元。截至2017Q4，公司市值达1407亿美元。

1980年4月，在加州千橡市，三名风险投资家和一位曾任MIT化工系主任的科学家创立了安进，通过VC融资1900万美元。1980年-1989年是公司的投入期，先后通过风险投资、合资、IPO等融资方式获得支持。直到1989年安进第一个产品Epogen问世，短短三个月内销售额1600万美元。

1990-2006年是公司的成长期，多项重磅药物获批上市，销售额高歌猛进。1991年第二个产品Neupogen上市，次年，Epogen和Neupogen两个产品销售收入即超过10亿美元，公司列入财富500强。在公司成长期，Neupogen、Aranesp、Sensipar、Vectibix相继获批上市。2002年，安进斥资160亿美元收购Immunex，获得抗炎药物Enbrel。这些重磅药物的爆发支撑了公司15年销售额CAGR 16.4%的骄人业绩。

2007年开始，公司步入平稳增长的成熟期，通过大举并购来补充研发平台，其中尤为青睐癌症药物研发平台。公司先后收购BioVex、Bergamo、Micromet、Mustava、Onyx等抗癌药物研发公司，获得Kyprolis、Imlygic、Blincyto、Corlanor等抗癌药物。公司收购的deCODE Genetics在群体遗传学上的优势使得安进在靶点寻找上处于领先地位。2012年以来公司销售额增速放缓，由于传统产品销售下滑，朝阳产品增长不足，2017年公司销售收入228亿美元，首度出现负增长。

1.2 仿制和创新共进，分羹百亿抗癌抗炎市场

1.2.1 生物先行奠定产品基础

公司研发管线丰富，在骨骼疾病、血液学/癌症、炎症、神经系统、肾脏病学、心血管六大领域拥有33个临床前和临床期的靶点，13种药物模式：其中融合蛋白、单抗、BiTE抗体、双特异性抗体、小分子药物、治疗性蛋白质、肽、肽体、溶瘤免疫治疗和抗体药物共轭物平台已有，CART细胞、RNA干扰和基于李斯特菌的免疫治疗平台尚在研发中。公司取消按大分子、中等大小分子、小分子来划分研究部门，而是整合不同研发部门的科学家，共同解决特定的疾病或医学问题。

公司追求“生物先行”的药物开发方法-根据对疾病生物学的深刻理解选择药物靶点，然后选择最适合靶点的药物模式。2012年收购的子公司deCODE Genetics使得公司在通过基因分析寻找药物靶点上具备极大优势。公司积极推进新发现基因的早期研发，已获批的药物中，有七种可追溯至公司实验室率先克隆的基因。

以BiTE抗体（双特异性T细胞接合器抗体）为例，公司已上市药品Blincyto是全球首个BiTE抗体类药物，在肿瘤疗法中具有革命意义。BiTE抗体由两个柔性连接的单链抗体组成，一条单链负责结合癌细胞表面特异性抗原，另一条单链负责结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞导向癌细胞，利用T细胞的内源细胞毒性破坏癌细胞，BiTE抗体理论上可以针对多种肿瘤。

Blincyto于2014年获得FDA“突破性药物”和“优先评审”认定。2014年12月，获FDA批准用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病，成为第一个BiTE抗体药物。2017年Blincyto销售额1.8亿美元，同比增52%。目前，公司有12款BiTE抗体项目，其中7种BiTE抗体类药物在临床。

1.2.2 创新药企进军仿制市场

公司的研发侧重于治疗严重疾病的创新药物，近年来也开始涉足生物仿制药。公司进军生物仿制药，一是由于政策驱动，2012年2月，美国FDA颁布了3项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药获批建立了一条快速审批通道；二是提高运营效率的需要，公司近年来强调提高效率，降低临床试验成本来增强投资回报；三是公司具备天然优势，生物仿制物有较高的技术壁垒。一个小分子仿制药耗资100-500万美元，耗时3-5年，而研发一款生物仿制药需耗资1-2亿美元，耗时8-10年，公司拥有强大的研发能力和高水平的制造，进入生物仿制药领域拥有天然优势。

目前公司共拥有9种生物仿制药，主攻抗癌和抗炎类药物。除西妥昔单抗外，原研药物都是销售额60亿美元以上的明星产品，2017年原研药物销售额合计465亿美元。其中ABP501（阿达木单抗生物仿制药）已经获批，由于专利问题，将于2018年10月在欧洲上市，2023年1月在美国上市。ABP215（贝伐单抗仿制药）也已在FDA和EMA获批。

2014年以来，公司强调增强运营效率来增强投资回报，临床试验成本降低，公司研发开支减少。2017年，研发开支36亿元，占公司收入16.3%，处于历史低位。同时公司不断回购股票，费用和股本双降使得ROE不断攀升，2016年达到历史高位26.6。

1.3 改进注射系统，增强依从性

公司在改进药物注射系统上颇有建树。生物药物大部分是皮下或静脉注射，患者需要去医院接受治疗，极为不便。公司致力于改进药物注射系统，Neulasta Onpro Kit、Enbrel Mini、Repatha的Pushtronex自动注射系统都是公司的杰作，使患者不去医院就可以完成注射，便利了患者，减少了疼痛感，增加了药物依从性。

2. 重磅单品贡献百亿收入，明星产品进军百亿市场

公司主攻心血管疾病，肿瘤/血液学，骨骼健康，肾脏病学和炎症五大领域。公司在售产品17种，主要分为两类：支柱药物指上市超过10年，市场渗透基本完成，为公司带来稳健现金流的产品；朝阳产品指上市不久，市场尚存在很大空间，有望爆发式增长的产品。恩利和培非格司亭是公司的支柱产品：二者合计贡献近百亿美元的收入，占比超过40%，近年来销售持平，为公司提供稳健的现金流；Repatha是和Kyprolis公司的朝阳产品， Repatha是世界上首个用于降低胆固醇的PCSK9抑制剂，17全年销售达到3.2亿元，同比增126%；Kyprolis是血癌治疗的里程碑，临床表现出色，13-17年销售额增长10倍。

2.2 Enbrel：TNF-α市场的增量被阿达木抢占

公司的支柱产品恩利（Enbrel，依那西普）是一种TNF-α抑制剂，可以特异性阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用，防止成骨细胞和破骨细胞表面的受体结合导致骨破坏，从而缓解自身免疫病患者症状。恩利已获批的适应症为类风湿关节炎,幼年特发性关节炎,银屑病关节炎,强直性脊柱炎,斑块状银屑病。同为TNF-α抑制剂的还有英夫利昔单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗和戈利木单抗。

近年来，TNF-α市场的增量主要被阿达木单抗所抢占，恩利销售近似持平。2016年，恩利单品为安进贡献了60亿美元的销售收入，在TNF-α靶点抑制剂市场中占16%。2017年销售收入54亿美元，同比降9%。2017年11月，拥有AutoTouch™的可重复使用的自动注射器Enbrel Mini上市，有望增强患者的依从性，稳定依那西普销售。

2.3 Neulasta：前有强敌免疫疗法，后有追兵生物仿制药

公司的支柱产品之二Neulasta是聚乙二醇化的重组人粒细胞刺激因子，于2002年上市，2017年销售额45亿美元，稳健的现金流为新药物/新适应症研发和并购提供了坚定的支撑。Neulasta处于腹背受敌的状态：一面是生物仿制药的追随抢占了市场份额，另一面以PD-1/ PD-L1等疗法的兴起使得越来越多的患者从化疗转向了免疫疗法，减少了对于升白药的需求，2015-2017年Neulasta连续两年负增长。

升白药短效版Neupogen（非格司亭）于1991年上市，通过与中性粒细胞的细胞膜表面特异性受体结合，刺激中性粒细胞祖细胞增殖和分化。短效药半衰期约为3.5个小时，需要每天注射一次。2002年，长效药物Neulasta（培非格司亭）获批上市。通过在短效药物的氨基端连接一个PEG链，将半衰期延长到47小时。培非格司亭主要由中性粒细胞表面的特异性受体介导清除，每一个疗程只需要使用一次，上市后销售额迅速增长。目前Neulasta在全美升白药市场独占八成份额。

2015年培非格司亭专利到期，为加固壁垒，公司研发了一款可穿戴在手臂上的片状一次性注射装备Onpro Kit，提高了患者的依从性。该装备于2015年开始销售。2017年，Onpro Kit在培非格司亭中的销售占比已经达到60%。2006年Neupogen专利到期，短效药物市场风起云涌。目前，EMA已经批准9种生物仿制药，仿制药在欧洲短效药物市场约占70%。FDA已经批准两种生物仿制药---Teva公司的Granix和Sandoz的Zarxio。由于仿制药价格比原研药便宜15-20%，仿制药的份额迅速扩张，目前在美国升白药市场（长效+短效）可达到6%左右。

2.4 Repatha：首个用于降脂的PCSK9抑制剂

心血管疾病是世界上的主要致死疾病，全球每年在心血管疾病上的支出高达9000亿美元。2015年，Repatha成为世界上首个用于降低胆固醇的PCSK9抑制剂。PCSK9可以抑制肝脏从血液中清除LDL-C，升高的LDL-C是心血管疾病的主要危险因素。Repatha的功能是促进LDL的清除，而传统的他汀类药物的功能是阻止肝脏合成LDL，所以Repatha和他汀类药物联合使用可以显著降低血脂水平。

Repatha上市后需求迅速增长，2017全年销售达到3.2亿元，同比增126%。2017年12月，Repatha成为FDA首个批准用于治疗心肌梗塞等疾病的PCSK9抑制剂。目前已获批适应症为：（1）降低继发性心血管疾病患者心肌梗塞，中风和冠状动脉血运重建的风险；（2）作为膳食，单独或联合其他降脂疗法，满足杂合子原发性高脂血症额外降低LDL-C的需求；（3）作为膳食和其他降脂疗法治疗联用，满足纯合子家族性高胆固醇血症额外降低LDL-C的需求。

Repatha的审批之路并非一帆风顺。2015年8月Repatha在美国上市，在此之前，同为PCSK9抑制剂的赛诺菲Praluent获得加速审评，于2015年7月获批。如火如荼的专利大战以安进的胜利告终：2016年3月，；2017年1月，，赛诺菲和再生元停售Praluent12年。

国内也掀起了一波PCSK9单抗的热潮。2017年7月，君实生物研发的重组人源化PCSK单抗获得CFDA临床试验批件，信达生物于9月获得临床试验批件，11月进入I期。而安进中国的依洛尤单抗注射液(evolocumab)也于2017年10月申请上市，12月纳入优先审批，有望在2018年上市。

临床试验显示，Repatha配合他汀类药物治疗可以显著降低不良心血管事件风险。在27564名患者的Repatha心血管预后研究（FOURIER）结果显示，将Repatha加入他汀药物治疗会使得主要不良心血管事件（心血管死亡，心肌梗死，中风的复合终点）的风险降低20％（p <0.001）。主要复合终点（不稳定型心绞痛住院，冠状动脉血运重建，心脏病发作，中风或心血管死亡）的风险降低15％（p <0.001）。另一项研究表明，Repatha使得患者心脏病发作风险降低27％ (p <0.001)，中风风险降低降低21％(p = 0.01)和冠状动脉血运重建风险降低22％ ( p <0.001)。

2.5 Kyprolis：血癌治疗的里程碑

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血癌，其特征在于缓解和复发的复发模式，约占所有癌症的百分之一。在美国，有超过11.8万人患有多发性骨髓瘤。每年大约有3.3万名美国人被诊断患有多发性骨髓瘤，每年报告13万名患者死亡。卡非佐米(Kyprolis)可以阻断细胞内的蛋白酶体，导致细胞内蛋白质过度积聚，造成细胞死亡。含有较高量的异常蛋白的骨髓瘤细胞更容易受到卡非佐米的影响。

2012年，卡非佐米获批上市。自上市以来迅速放量，2017年销售量增长24%，销售额8.4亿元。目前已获批的适应症包括：（1）联合地塞米松或者来那度胺+地塞米松用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的一至三线治疗；（2）作为单一药物用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的一至三线治疗方案。

Kd疗法是血癌治疗的一大里程碑，NCCN指南将卡非佐米+地塞米松列为多发性骨髓瘤复发的唯一首选双峰治疗方案。卡非佐米和地塞米松联用使得总生存期延长7.6个月，而FDA在2003年至2013年期间，血癌疗法仅将总生存时间提高了2.6个月。2017年8月发表在柳叶刀的III期临床试验结果显示，相比起硼替佐米+地塞米松，卡非佐米+地塞米松联用使死亡风险下降21％(硼替佐米+地塞米松40.0个月，卡非佐米+地塞米松47.6个月，HR= 0.79; p = 0.01)。

临床试验显示，卡非佐米+来那度胺+地塞米松联用使总体生存率提高了7.9个月。2018年1月发表在临床肿瘤学杂志的III期ASPIRE临床试验结果显示，相比起来那度胺+地塞米松，卡非佐米+来那度胺+地塞米松联用使复发或难治性多发性骨髓瘤患者死亡风险下降21％，总体生存率提高7.9个月(来那度胺+地塞米松40.4个月，卡非佐米+来那度胺+地塞米松48.3个月，1-sided p=0.0045])。

3. 安进在中国

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