NEJM 新英格兰医学杂志 病例报道:妊娠合并发热1例

病例陈述

       患者妊娠35周，初产妇，因“发热”入院。该患者双绒双羊，合并缺铁性贫血和妊娠剧吐。近3周患者手掌及脚掌瘙痒症状进行性加重。妊娠32+5周（16天前）患者无发热，未见明显的皮疹，胎心及胎动正常。相关实验室检查结果如表1所示。尿常规示尿蛋白阳性。根据实验室检查结果及临床表现，诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP），予熊去氧胆酸治疗。妊娠33+2周，患者出现持续性瘙痒、恶心、间断性呕吐，同时下腹部出现新的痒疹，被认为是孕期荨麻疹和孕期斑块。胎儿生物物理监测示胎儿功能反应良好，嘱患者门诊随诊。近一周感觉不适伴胎动减少，胎动1小时最多4次。2天前出现宫缩，可自行缓解。近来恶心、食欲减退，尿频，自感发热、寒颤，无阴道流血流液及排尿困难。

       既往镰刀型贫血、胃食管反流性疾病、运动性哮喘，左胫骨应力性骨折，梭状芽胞杆菌感染及胰腺炎等病史。现口服熊去氧胆酸、多糖铁、复合维生素、抗敏安、雷尼替丁，外用沙丁胺醇吸入剂。风疹抗体阳性，人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒表面抗原阴性。

       患者黑人，已婚，行经期间有痛经。从事医学相关工作，不抽烟饮酒，不吸毒。孕期不吃午餐，不吃软干酪，经常吃热狗机鹰嘴豆泥。其父亲有深静脉血栓病史，其丈夫无镰刀形贫血等遗传病史。

马萨诸塞州综合医院的情况记录

        将胆红素转化为微摩尔每升*17.1；将尿素氮转化为毫摩尔每升*0.357；将肌酐转化为微摩尔每升*88.4；将血糖转化为毫摩尔每升*0.05551。

        参考数据受很多因素影响，并不适合所有人。

图一：

        前后正位片示：低肺容量，肺下叶浑浊不清，考虑肺不张，不除外肺炎可能。

       体格检查：体温38.1°C；血压120/70mmHg；脉搏66次/分；呼吸22次/分；腹软，无压痛；胎心率分别为140次/分、150次/分，NST有加速及中度变异，无减速。静脉补液后子共收缩由最初4分钟/次降至8分钟/次。血小板计数及尿液分析正常，余实验室检查结果如表一所示。行尿培养，同时予对乙酰氨基酚、静脉补液等对症治疗，胎心监护持续中。胎儿反应良好，孕妇感胎动增加。当晚患者出院，嘱监测体温情况，2天后返院行产检，如症状加重，立即就诊。5天后行计划引产。

       次日清晨，患者体温再次达38.1°C，患者自行口服对乙酰氨基酚。患者遂返院，询问病史过程中，患者感乏力，恶心，寒颤，关节肌肉痛及腹泻等不适。在产检过程中，入院30分钟内，患者体温由36.7°C升至38.4°C，血压133/71mmHg，脉搏76次/分。无腹痛，下肢水肿，宫颈未开，质软。胎心率分别为170次/分，180次/分。血脂肪酶，镁、钙、磷等离子正常。行血尿培养及GBS检查。因考虑绒毛膜羊膜炎，决定引产，予氨苄青霉素，庆大霉素抗感染治疗，行缩宫素引产术。

       引产过程，患者咳嗽及胸痛症状加重，行胸片检查，如图一所示。因产程进展缓慢，行人工术。引产近15个小时时，双胎之一出现胎儿宫内窘迫，遂行剖宫产术，娩双活胎。双胎之一，1分钟及5分钟Apgar评分分别为8分，9分。双胎之二，1分钟及5分钟Apgar评分分别为7分，8分。

鉴别诊断

       患者31岁，初产妇，双胎妊娠，妊娠35周出现发热，全身非特异性症状进行性加重。考虑绒毛膜羊膜炎，行引产术，引产过程中出现胎儿窘迫转剖宫产术。尽管该患考虑绒毛膜羊膜可能，但其表现出的其他几个临床症状，应需进一步与其他疾病相鉴别。

（1）妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）：

       患者妊娠32周时出现手掌及脚掌瘙痒症状，胆汁酸及转氨酶升高，诊断为ICP。双胎妊娠明显增加ICP患病风险；一项研究表明，多胎妊娠的孕妇ICP发病率高达22%。但ICP不会引起孕妇发热及其他全身不适症状。ICP只能解释患者妊娠32周出现的转氨酶升高及熊去氧胆酸治疗后肝功改善这一现象，但不能解释患者出现的其他临床症状，故更倾向于发热的诊断。

（2）肾盂肾炎：

       孕期急性肾盂肾炎发病率1%-2%。因其威胁母儿生命安全，故孕妇出现发热，应考虑急性肾盂肾炎可能。肾盂肾炎患者也可出现的恶心、呕吐、畏寒、寒颤及肌痛等不适症状。孕期及急性肺损伤也可合并肾盂肾炎；该患分娩过程中出现的呼吸道症状及胸片提示急性肺损伤早期改变可能。这些都支持肾盂肾炎诊断。但患者尿液分析及白细胞计数正常，且无肾区疼痛不适症状，故除外该诊断。

（3）消化道感染性疾病：

       该患者是否存在艰难梭菌感染或者存在其他胃肠道感染性疾病？该患者既往有感染艰难梭菌的病史且此次妊娠过程中有稀便症状，故考虑再次感染艰难梭菌可能。但改变近期未使用抗生素，无腹泻，白细胞正常，故可除外艰难梭菌感染。如果是轮状病毒或诺瓦克病毒所致的病毒性胃肠炎，导致患者发热，但作者仍然认为腹泻应该是患者应该出现的最突出的症状及该患的亲属中也应该有人存在该症状。

（4）系统性的病毒感染：

       病毒性肝炎引起该患发热及转氨酶的升高？急性病毒性肝炎患者转氨酶至少高于正常值10倍，而该患转氨酶仅高于正常值的2-4倍。ICP更能解释这一显现。

       巨细胞病毒感染，已有免疫的人群感染巨细胞病毒一般不会出现消化道反应及结肠炎。如果该患巨细胞病毒感染性肝炎，那么其转氨酶可能会更高，且该患配偶无巨细胞病毒感染病史，无儿童及幼儿园等接触史，故可除外巨细胞病毒感染。

       单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等感染转氨酶会明显升高，且不会出现典型的消化道症状。水痘-带状疱疹病毒感染患者，一般先出现轻微的呼吸道症状，随即出现痒疹、乏力不适及轻度的转氨酶升高，且痒疹一般在发热及呼吸道症状出现2周后发疹。故除外水痘病毒感染可能。

（5）肺炎：

       该患在引产过程中出现咳嗽及胸痛等不适。这些肺部症状及消化道不适症状可见于军团菌肺炎患者。但军团菌肺炎患者的肺部症状一般出现在病程晚期，且患者胸片不支持该病诊断。故除外军团菌肺炎可能。

（6）绒毛膜羊膜炎：       

        根据该患的临床症状考虑为绒毛膜羊膜炎。绒毛膜羊膜炎指绒毛膜及羊膜的炎症。病理组织学诊断为绒毛膜羊膜炎更常见，可不出现临床症状，多于分娩后才能确诊。

       美国有1%-4%的新生儿合并绒毛膜羊膜炎。该病的主要病因是宫颈及阴道内的细菌逆行性感染。孕妇临产或前有细菌性阴道炎，孕期抽烟饮酒，直肠或者泌尿生殖系统GBS感染等危险因素均可增加患绒毛膜羊膜炎的风险。该产妇是否感染GBS未知，但其不存在上述其他危险因素。

       绒毛膜羊膜炎是胎膜早破的主要并发症，其主要的临床特点是母体发热。绒毛膜羊膜炎的临床诊断：母体心动过速≥100次/分，胎儿心动过速≥160次/分，子宫激惹，母体白细胞计数≥12×10^9/L,母体发热。

       如果该患是绒毛膜羊膜炎，那么其也是不典型病例。本文未提到是否对该患者进行胎膜早破分析评估。胎膜早破诊断：窥阴器下见液体自宫颈口流出；阴道液PH>7；阴道液涂片见羊齿植物叶状结晶。该产妇无阴道流液，羊水无明显减少，且临产前已发热（持续近1周），这些均不支持绒毛膜羊膜炎的诊断。绒毛膜羊膜炎患者病情进展往往比较迅速，症状更严重。

（7）非典型绒毛膜羊膜炎：

       李斯特菌感染所致的绒毛膜羊膜炎的一些临床表现与该病例的很多临床症状相似。其主要的致病菌属是单核细胞增生李斯特菌，革兰氏阳性菌，环境中无处不在。美国2010年报道一百万个人中约2.7个人患病。而孕妇更易感染李斯特菌，发病率增加10-20倍。美国报道的李斯特菌病病例中近1/4是孕妇。绝大多数感染此病的的妇女都比较健康。确诊的孕妇都是晚期妊娠，多胎妊娠孕妇患此病的风险增加。

       人主要通过食入未充分加热的软奶酪、肉制品等而感染。因此孕妇应避免食用该类食物。该孕妇有食用热狗病史，热狗是经过充分加热的，且高温可以杀死李斯特菌，因此食用热狗不会导致该孕妇感染此病。该患者还比较喜欢食用鹰嘴豆泥罐头，食用鹰嘴豆泥罐头可致李斯特菌病（散发型）发病率升高6倍。2015年报道一鹰嘴豆泥制造商召回了30,000个疑似被李斯特菌污染的罐头。

       该患发热和其他临床症状符合李斯特菌感染的临床表现。乏力不适、恶心、稀便、寒颤、关节肌肉痛是李斯特菌病的典型症状。该孕妇在引产过程中双胎之一出现胎心异常，虽然无特异性，但符合李斯特菌感染的表现。但并不是该孕妇的所有临床表现都符合李斯特菌感染症状。咳嗽及胸痛在李斯特菌病中就不常见。大多数感染李斯特菌的孕妇白细胞计数增高，该孕妇白细胞计数正常。虽然诊断为李斯特菌病不是十分恰当，但该孕妇的临床表现及病程与李斯特菌感染所致的绒毛膜羊膜炎症状相一致，这可能与其食用鹰嘴土豆泥罐头有关。

临床诊断

        妊娠合并发热（李斯特菌感染或包膜完整的细菌感染）

Dr. Dwight J. Rouse的诊断

        李斯特菌感染性绒毛膜羊膜炎

讨论

        Dr. Mia Y. Platt: 该患应用抗生素之前共抽取四组血培养，每组包括需氧菌培养+厌氧菌培养。2组血培养于入院时抽取，另外两组于发热后不久抽取。8瓶血培养样本经过24小时的孵化，均有细菌生长。血培养最终确定为单核细胞增生李斯特菌，对盘尼西林和氨苄青霉素敏感。绒毛膜、羊膜、胎盘及新生儿血液脑脊液培养均为阴性。胎盘无异味，组织学病理未见明显异常。因此急性绒毛膜羊膜炎就缺乏组织病理学诊断依据。

图A：革兰氏染色阳性，短小、无芽孢、革兰氏阳性杆菌，符合李斯特菌。

图B：琼脂培养基上出现灰白色菌落，菌落周围出现β-溶血现象。

管理、随访

         Alyssa R. Letourneau医生：该孕妇确诊为李斯特菌感染后，立即予氨苄青霉素和庆大霉素抗感染治疗。治疗的第一天患者退烧、乏力症状改善，随后的血培养阴性。由于出现肾功能不全，停用庆大霉素。患者术后出现肠梗阻，保守治疗后恢复。氨苄青霉素共用了2周，未出其他的副作用或合并症。新生儿一般状况良好，无感染征象。双胎均予氨苄青霉素及庆大霉素治疗1周后出院。

       在感染李斯特菌3-70天出现症状。侵袭性疾病的典型潜伏期为1-14天，而孕妇感染后的潜伏期明显延长（2-4周）。孕妇感染李斯特菌后可无明显的临床表现或出现流感样症状或者非特异性发热，伴随胃肠道不适症状。孕期感染单核细胞增生李斯特菌可致严重后果，如流产、早产、新生儿严重性感染性疾病甚至新生儿死亡。母血中的细菌可通过胎盘感染胎儿，致新生儿生后及生后短时间内发生脓毒血症。分娩过程胎儿经产道感染，新生儿生后1周内（很少超过1个月）发生脑膜炎较脓毒血症更常见。

       李斯特菌在4°C环境下即可繁殖。孕妇应食用专门的孕妇饮食，经过处理的安全的食物。李斯特菌病在美国是全国范围内通报的疾病。该孕妇确诊为李斯特菌感染后，当地公共卫生部门询问其3个月所食的可能存在李斯特菌污染的食物，并对其住处进行搜查以发现可能潜在的污染物。最后，确定该病为散发型感染。

       Riley医生: 8周后产妇及两个婴儿均健康。任何妊娠35周的孕妇出现发热、寒颤，需行血培养检查，同时预防性使用抗生素。

最终诊断

        单核细胞增多性李斯特氏菌菌血症。

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NEJM 26 May, 2016 作者：Dwight J. Rouse 等

编译：大连医科大学 万露

原文刊载于NEJM May 26, 2016; 374(21): 2076-2083

投稿邮箱：ninglei@medical-lighter.com

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